Escenari clínic

En Lluc, de 10 anys i de Barcelona, és un pacient amb asma al·lèrgica que va ser diagnosticat quan tenia 3 anys.

En l’actualitat, segons el seu pediatre, podem considerar que la malaltia que pateix és asma persistent greu, amb símptomes més de dues vegades per setmana i símptomes nocturns més de dues vegades al mes, amb una limitació important de l’activitat física i ús d’agonistes ß2 de curta durada més de quatre vegades al mes.

Se li fa tractament amb agonistes ß2 de curta durada per tal d’alleugerir els símptomes i tractament a llarg termini de manteniment, amb agonistes ß2 d’acció prolongada i corticoides inhalats a dosis altes.

L’any passat en Lluc va tenir 4 exacerbacions d’asma, l’última va ser fa un mes. 

Les discrepàncies

Una setmana després de ser hospitalitzat a causa de l’última exacerbació, en Lluc i la seva mare van visitar el pediatre, el Dr. Santos, que, després de revisar el cas d’en Lluc, va suggerir afegir una altra teràpia de manteniment amb omalizumab.

La seva mare, preocupada per la salut del seu fill, va respondre: -Però, més pastilles? Té garanties suficients que funcionaran?

El Dr. Santos sap que l’omalizumab és un anticòs que neutralitza el bloqueig d’IgE circulant que pot reduir el nombre d’exacerbacions en pacients amb asma greu i pot millorar el control de la malaltia. També sap que aquest tractament és molt car. 

La cerca d'una resposta

Pensant en allò are d’en Lluc ha preguntat, el Dr. Santos se’n va cap a casa disposat a trobar una resposta a aquesta pregunta. Podrà realment trobar proves suficients per afegir omalizumab al tractament d’en Lluc?

Per resoldre aquest problema, primer formula la pregunta clínica: En nens amb asma greu no controlada, si administrem omalizumab es redueixen les exacerbacions i els símptomes durant la crisi?

A continuació fa la cerca a PubMed i MEDLINE amb els termes MeSH: Asthma AND omalizumab. Per concretar la seva cerca, posa els límits: Clinical Trial -per l’alt nivell d’evidència científica- i All Child:0-18 -per buscar els assaigs clínics fets només en nens-. Amb aquests paràmetres de cerca obté 44 resultats.

No obstant això, des de casa, el Dr. Santos no té accés gratuït a tot el contingut i ha de filtrar els resultats amb l’opció Free Full Text only. Amb això, obté 9 resultats finals. Després d’una breu lectura dels resums, selecciona l’article que considera més adequat per respondre la seva pregunta: «Assaig aleatoritzat amb omalizumab (anti-IgE) per a l’asma en nens de zones urbanes», un article original de W. W. Busse i col·ls, publicat a The New England Journal of Medicine el maig de 2011.

Un cop seleccionat l’article esmentat, el Dr. Santos es posa a revisar la validesa interna, definida com la credibilitat que podem donar en la relació causa-efecte de l’estudi. Per fer-ho, comença per avaluar el protocol de l’estudi, l’aleatorització i el cegament en el moment de l’assignació, la similitud i el protocol de tractament en ambdós grups, els intervals de confiança de les dades i els possibles conflictes d’interès. S’adona que es tracta d’un assaig aleatoritzat, amb cegament doble, comparatiu amb placebo, de grups paral·lels, multicèntric i que va ser analitzat amb el principi d’intenció de tractar (sense cap abandonament en l’estudi).

Les característiques basals, tant demogràfiques com clíniques, dels dos grups d’estudi van ser similars, com també ho va ser l’administració de placebo i omalizumab, realitzada per infermeres de l’estudi que coneixien l’assignació del tractament. A més a més, tots els resultats es van presentar amb un interval de confiança del 95% i, malgrat l’estudi havia estat finançat per l’Institut Nacional d’Al·lèrgies i Malalties Infeccioses (NIAID) i Novartis, aquesta última no va tenir cap paper en la realització de l’assaig, l’anàlisi de dades, la preparació del manuscrit o la decisió de presentar-lo per a publicació. Per tant, el Dr. Santos pot defensar que l’estudi és de qualitat pel que fa a la validesa interna, amb 3 punts en l’escala de Jadad (no li dóna els 2 punts restants per la manca d’informació sobre la seqüència d’aleatorització i el mètode de cegament en el moment de l’assignació).

La següent fase en l’anàlisi crítica del Dr. Santos és avaluar la validesa externa de l’estudi; és a dir, la capacitat de generalitzar els resultats dels assaigs clínics a una població que no ha participat en l’estudi. Amb aquest objectiu, el Dr. Santos se centra en dos punts: 1) assegurar-se que en Lluc té un alt nivell de coincidència amb la població objecte d’estudi (així milloren les probabilitats de tenir un resultat similar) i 2) observar si hi ha algun factor pronòstic que millori el resultat que es pugui aplicar en el cas d’en Lluc, a través d’alguna anàlisi de subgrups dels resultats.

L’article seleccionat té els següents criteris d’inclusió: 419 pacients de zones urbanes, de 6 a 20 anys d’edat, diagnosticats d’asma al·lèrgica persistent durant més d’un any abans de l’estudi, que tenen una prova cutània positiva per al·lergògens perennes i els símptomes d’asma persistent o evidència de la malaltia no controlada (com s’indica en l’hospitalització o visites no programades d’urgència en els 6 a 12 mesos anteriors a l’ingrés a l’estudi). Satisfet, el Dr. Santos s’adona que en Lluc compleix amb tots els criteris individuals.

Passant al següent punt, s’adona que en l’article l’anàlisi estadística de subgrups es va realitzar amb el programari SAS, versió 9.2, i que els models es van ajustar per les variables de referència, el lloc i l’hora de dosificació i la durada. Les diferències de grup en els resultats es van analitzar mitjançant regressió logística.

Es van dur a terme vint subanàlisis preespecificades per avaluar l’heterogeneïtat dels efectes del tractament a través de nou característiques. El Dr. Santos considera que les conclusions són força interessants: 1) els participants que eren alhora sensibles i estaven exposats a al·lergògens dels escarabats van tenir una reducció d’1,1 dies amb símptomes, en comparació amb placebo, resultant un efecte del tractament del 48,5% i 2) els participants que no van ser sensibles o no van estar exposats als antígens dels escarabats van tenir una reducció de només 0,4 dies amb símptomes, en comparació amb placebo, amb un efecte del tractament del 20,5%. Aquests pacients també van presentar una major reducció de les dosis de corticosteroides inhalats i una major reducció de les exacerbacions de l’asma. Els participants sensibles als àcars de la pols també van tenir una major reducció de dies amb símptomes i en l’ús dels corticosteroides inhalats en comparació amb aquells que no n’eren sensibles.

- Oh! Per tant, ser sensible i estar exposat a al·lergògens d’escarabats i àcars de la pols són factors de pronòstic favorable - pensa el Dr. Santos - . Si en Lluc té aquests tipus específics d’al·lèrgies tindrà més beneficis amb aquest tractament. Bona notícia!

Al llarg de l’anàlisi dels resultats, s’adona que el resultat principal d’aquest estudi eren els símptomes de l’asma. Per tant, troba que el tractament amb omalizumab reduïa la mitjana de dies amb un interval de 2 setmanes en el qual els participants tenien símptomes d’1,96 a 1,48, una diferència del 24,5%; el percentatge de participants amb exacerbacions durant l’estudi va ser del 48,8% en el grup tractat amb placebo, en comparació amb el 30,3% en el grup tractat amb omalizumab i el percentatge dels qui van ser hospitalitzats a causa de l’asma va ser del 6,3% en el grup tractat amb placebo, en comparació amb l’1,5% en el grup d’estudi.

D’altra banda, la millora del control de l’asma amb omalizumab es va aconseguir amb dosis significativament més baixes de glucocorticoides inhalats; per contra, la funció pulmonar no va canviar. Els efectes de l’omalizumab en aquests resultats van ser similars en pacients de totes les edats i en tots els nivells de gravetat de l’asma en el moment de l’aleatorització.

En una anàlisi posthoc, la taxa mitjana mensual de les exacerbacions de l’asma gairebé es va duplicar en el grup tractat amb placebo durant la tardor i la primavera, en comparació amb l’estiu (9,0% i 8,1%, respectivament, vs. 4,6%, P < 0,001). Aquest pic estacional en les exacerbacions no es va observar en el grup tractat amb omalizumab (4,3% a la tardor i 4,2% a la primavera vs. 3,3% a l’estiu).

Mogut per la intenció de seguir examinant aquests resultats, el Dr. Santos decideix utilitzar el programari CAT per determinar la reducció del risc relatiu (RRR), la reducció del risc absolut (RRA) i el nombre necessari a tractar (NNT) per a aquests resultats dels estudis principals. Quant als resultats relacionats amb símptomes de l’asma es podria dir que, tot i un risc relatiu del 78%, que el porta a considerar que aquest tractament té un bon efecte en la reducció dels símptomes relacionats amb l’asma, té un NNT de 500 (que vol dir que es necessita tractar 500 persones per observar aquests resultats en una sola persona), demostra la importància de l’indicador NNT, tenint en compte el risc basal dels pacients i els grups en el context. Per al resultat, l’exacerbació tenia un sorprenent NNT de 5, mostrant que l’omalizumab té un bon paper en la disminució del nombre d’exacerbacions. Valorant aquests resultats amb l’anàlisi dels efectes secundaris, i també la seguretat, s’adona d’una major quantitat d’efectes secundaris en el grup tractat amb placebo, explicat pels autors de l’estudi com a conseqüència de la definició conceptual dels efectes secundaris, un cop la majoria d’ells es relacionaven amb la malaltia controlada (símptomes respiratoris). 

Conclusions

Després d’una lectura atenta i acurada, el Dr. Santos intenta posar tots els seus pensaments en ordre per arribar a una decisió final correcta. Tal com mostra l’article, l’omalizumab té essencialment una funció de reducció de les exacerbacions de l’asma més que de la persistència dels símptomes de crisi, entre els quals l’efecte no és tan obvi. D’altra banda, el benefici va ser major en els participants que eren alhora sensibles i estaven exposats a al·lergògens d’escarabats i en els sensibles als àcars de la pols, dos dels al·lergògens d’interior més importants.

Tot d’una veu clara la resposta que estava buscant: mentre l’omalizumab sigui una teràpia costosa, l’opció més sensata és fer la prova a en Lluc respecte aquests al·lergògens d’interior i, segons el resultat, prescriure o no l’anti-IgE! Ara, l’únic que falta és una trobada amb la mare d’en Lluc per discutir el resultat de la recerca i saber la seva opinió. Té aquella sensació càlida de missió complerta, un cop més... Aquesta va ser la raó per la qual va decidir ser metge. I ser-ne un de bo!